为阻止蒋介石三连任，胡适曾打算就“总统连任”这一话题跟蒋介石私下里好好谈一谈。但蒋介石早已知道他的目的，选择了避而不见。1959年1月15日，胡适通过张群向蒋介石转达了自己的意见，语重心长地劝告说：在这“中华民国宪法”受考验的时期，希望蒋总统“为国家的长久打算”，“给国家树立一个‘合法的和平的转移政权’的风范”，并明确指出，“为蒋先生的千秋万世盛名打算，我盼望蒋先生能在这一两个月里作一个公开的表示，明白宣布他不要做第三任‘总统’”。
对于自己的行为，胡适在日记中写道：“我只是凭我自己的责任感，尽我的一点公民责任而已。”此后不久，胡适又通过陈诚、黄少谷等人来劝说蒋介石。不胜其扰的蒋介石在1959年11月20日的日记中对胡适痛骂了一顿。他写道：“此种无耻政客，自抬身份，莫名其妙，不知他人对之如何讨厌也，可怜实甚。”
胡适没能阻挡蒋介石三连任总统的既定部署。不过，胡适毕竟也尽力了，也尽到了一个有良知的知识分子的责任。在这件事情上，胡适已经把道理说得清楚明白，也表示了自己的态度，统治者听不听，是他们自己的事。最终，蒋介石是以一个违背宪法追求非法连任的独裁者形象被历史所定格。
作为新任“中央研究院”院长、学界领袖的胡适，公开反对蒋介石连任“总统”，同时反对为连任而冒天下之大不韪、置“党章国法”于不顾强行“修宪”。对此，蒋介石大不痛快，其子蒋经国更是异常恼怒，甚至有“收拾”胡的打算，只是忌讳胡本人的国际影响而迟迟未动手。
胡适在出任“中央研究院”院长的同时，于繁杂的公务中，仍没有忘记书生本色，在南港利用公务间隙，对研究了大半生的神会和尚穷究细研。1960年2月9日，胡在历史语言研究所演讲他的新作《禅宗史的假历史与真历史》。3月10日夜，所著《神会和尚语录的第三个敦煌写本：南阳和尚问答杂征义刘澄集》终于脱稿。正是这部耗损了胡适大量心血的著作，使其在脱稿的当夜即心脏病复发，延至19日，病情加重，不得不入住台大医学院就诊，直至4月5日才小痊出院。
1961年1月28日，“国家长期发展科学委员会”举行第五次全体委员会，时台海危机已趋平缓，台岛内的科技经济在美国的大力援助、扶持下，已摆脱了战后的阴影开始复苏。正是这诸多的缘由，胡适在致开幕词时兴致勃勃，充满乐观与信心地说道：“这是一个起点，一个有希望的起点。在这样艰难的情形之下，我们能够有一亿一千万台币用在长期发展科学与技术的研究的开山工作上面，我们至少可以说科学已开始得到重视，开始得到资助了。我们当然不可感到满足，我们至少应该感觉我们的责任之大。我们应该感觉古人说的任重而道远五个字的意义。”又说：“两年的工作，只做了一点探路的工作，开路的工作。从今天起，我们可以平心静气想想这条远路的蓝图了。”这应该是胡适晚年精神最好的一天，内心充满希望与梦想。
在胡适的那个年代，“我的朋友胡适之”成为了无数人的口头禅。这至少说明二点，其一，胡适的人缘好朋友多。其二，能成为胡适的朋友，是很荣幸的事。胡适用心地对每一个出现在自己生活中的人，他会在给每个朋友回信的结尾写道“你的朋友胡适之”。
唐德刚曾问胡适：“‘我的朋友胡适之’这句话是谁先叫出来的？”
胡适笑嘻嘻地回答：“实在不知道，实在不知道！”
唐德刚接着问：“有人说是傅斯年，但是又有人说另有其人，究竟是谁呢？”
“考据不出来！考据不出来！”胡适还是这样回答，笑得非常得意，贼兮兮的像个孩子。
唐德刚乐此不疲地多次提到这个场景，由此也引出了民国最强大朋友圈——我的朋友胡适之。在一度被视为“黄金时代”的二十世纪二三十年代，这句话几乎成为社会名流的必备标签。
不过，胡适的朋友可不止社会名流。
在胡适晚年，有一位卖麻饼的小贩，竟做了他的朋友。
这个小贩名叫袁瓞，江苏清江人，原在上海一所私立中学念到了高中二年级。1949年流落台北，卖过豆腐，做过小店员，后来以卖麻饼为生。他做饼卖饼之余，还爱读一点书，喜欢与人讨论英美的政治制度。到底英美政制哪个更好一点?他比较倾向于崇拜美国，但理论上说不明白，一直得不到满意的答复。于是，便贸然写了一封长信，向大学者胡适请教。这是1959年10月间的事。
胡适接到这封信，一看寄信人姓名地址，素不相识；读完了信，才知是一位卖芝麻饼的小贩，竟能在业余勤奋自修，精神可佩；问的又是胡博士最热衷的英美政治问题，更觉十分高兴，便亲笔写了一封回信，全文如下
袁瓞先生：
谢谢你10月23日的长信。
我细细读了你的信，很诚恳的感谢你在辛苦做饼、烤饼、卖饼的生活之中，写这一两千字长信，把“积在心中多年的话，一直没有向旁人提起过”的话写出来寄给我。
你提出的问题太大，我很惭愧，我不能给你一个可以使我自己认为满意的解答，我只能说，你说的英国制度和美国制度其实没有什么大分别。你信上叙述的那个“杜鲁门没有带走一个人”的故事